本報(bào)訊（記者黃辛）記者日前從上海交通大學(xué)獲悉，該校醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海血液學(xué)研究所研究人員證實(shí)，在小鼠造血系統(tǒng)中條件性敲入DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（Dnmt3a）R878H突變基因，可誘發(fā)急性髓系白血�。ˋML），mTOR通路異�；罨赡苁菨撛诘闹委煱悬c(diǎn)。相關(guān)論文日前發(fā)表于美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》，中科院院士陳竺、中國(guó)工程院院士陳賽娟及上海血液學(xué)研究所研究員王月英是共同通訊作者。
早在2011年，該課題組就發(fā)現(xiàn)Dnmt3a在急性單核細(xì)胞白血病患者中存在高頻突變，并與預(yù)后不良相關(guān)，為AML的診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)提供了一個(gè)新的分子標(biāo)志物。研究人員同時(shí)揭示該突變可影響白血病相關(guān)基因的DNA甲基化水平，從而使這些基因表達(dá)水平增加，最終導(dǎo)致慢性粒單核細(xì)胞白血病的發(fā)生。
研究人員近年來(lái)利用胚胎顯微注射技術(shù)建立了Dnmt3a R878H條件性敲入小鼠模型，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在內(nèi)源性啟動(dòng)子/增強(qiáng)子的調(diào)控下，Dnmt3a突變這一遺傳學(xué)改變即可引起小鼠造血干/祖細(xì)胞異常增殖并誘發(fā)AML，而白血病起源細(xì)胞主要是LSK的造血干/祖細(xì)胞群體。
通過(guò)對(duì)白血病細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化譜的研究及白血病干/祖細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，研究人員揭示了Dnmt3a R878H突變可引起基因表達(dá)和表觀遺傳調(diào)控模式的顯著變化，導(dǎo)致造血細(xì)胞分化阻滯和增殖過(guò)度。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)Dnmt3a突變可通過(guò)DNA低甲基化修飾而使mTOR活化增加，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白CDK1的表達(dá)，促進(jìn)造血細(xì)胞增殖。過(guò)表達(dá)的CDK1則可磷酸化組蛋白甲基化修飾酶EZH2，引起異常的組蛋白H3K27三甲基化譜。
研究人員使用mTOR的特異性抑制劑“雷帕霉素”，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制白血病細(xì)胞增殖，同時(shí)顯著減輕小鼠的白血病癥狀并延長(zhǎng)生存期，提示異常活化的mTOR可作為潛在藥物作用靶點(diǎn)。
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