本報訊（記者黃辛）中國復旦大學遺傳工程國家重點實驗室王陳繼課題組與美國梅奧醫(yī)學中心黃浩杰團隊、第二軍醫(yī)大學孫穎浩團隊合作，在前列腺癌精準醫(yī)學領域取得重要研究成果。相關研究成果日前在線發(fā)表于《自然—醫(yī)學》。
前列腺癌是目前全世界男性第二大癌癥。前列腺癌發(fā)生發(fā)展的遺傳因素復雜多樣，存在顯著的腫瘤異質(zhì)性，不同患者的腫瘤在基因組序列、表觀遺傳學等分子水平上存在巨大差異。目前在腫瘤基因組遺傳變異的意義解讀和尋找相應的分子靶向治療手段兩方面的工作仍然十分艱巨。
據(jù)悉，研究人員聚焦于SPOP突變的前列腺癌分子亞型，并首次發(fā)現(xiàn)BET蛋白是SPOP的作用底物。BET蛋白（BRD2、3和4）是一類可以和乙�；M蛋白結(jié)合的表觀遺傳學調(diào)控蛋白，它控制了C-Myc、PIM1和BCL2等促生長、抗凋亡靶基因的轉(zhuǎn)錄。BET蛋白是目前以表觀遺傳蛋白為靶點的抗腫瘤藥物設計的“明星分子”。BET小分子抑制劑如JQ1、iBET對多種腫瘤細胞表現(xiàn)出極佳的殺傷效果，已在前列腺癌中開展一期臨床試驗。正常細胞中SPOP通過蛋白酶體途徑促進BET蛋白的泛素化降解，將BET蛋白維持在較低水平。
SPOP突變導致其與BET蛋白的相互作用及其促進BET蛋白泛素化降解的能力大為降低，BET蛋白在腫瘤組織中大量積累。BET蛋白積累促進了膽固醇合成相關代謝酶類（如FDFT1、 DHCR24等）和小GTP酶 Rac1的轉(zhuǎn)錄，進而激活AKT-mTORC1信號通路，促進腫瘤細胞的惡性增殖。有趣的是，腫瘤中SPOP突變導致的BET蛋白大量積累，使得BET抑制劑對前列腺癌細胞的殺傷作用大為減弱。但是BET抑制劑和AKT抑制劑聯(lián)用，則又可以恢復前列腺癌細胞對BET抑制劑的敏感性。
專家表示，這項研究部分闡明了SPOP突變促進腫瘤惡性增殖的分子機制，同時揭示了SPOP突變亞型前列腺癌對BET抑制劑存在天然耐藥現(xiàn)象。這些信息為該亞型前列腺癌的精準治療提供了理論指導。
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